大趋势之二 – 精准医疗渐成必选项

基因致病实证及传统医学转型

-      医学的未来方向正从传统“一个药吃遍天”和“试错性医学”向精准靶向医学转型。大量的实证临床研究已表明基因突变对疾病的直接诱发和驱动关系，使得医学能够明确阐述更多疾病的致病机理。同时，全球各主要药物监管机构已批准上市多个针对特定基因突变的靶向药物。根据Personalized Medicine Coalition的研究报告显示，自2014年以来美国FDA审批的每四个药物中就有一个属于精准医疗药物（即25%的比例），而这个比例在2005年仅为5%。

-     出现了靶点明确、一次性治愈的基因治疗药物。比如诺华2019年上市的治疗脊髓性肌肉萎缩症（SMA）基因药物Zolgensma，其针对所适应低龄人群的该罕见病有明确一次性治愈疗效。

-     癌症的基因致病机理在各疾病领域中率先得到广泛验证，癌症驱动基因正逐步清晰完善。2020年8月巴塞罗那生物医学研究所等机构的科学家们发表的研究结果提供了迄今为止最完整的癌症驱动基因汇编图谱，该研究成果鉴别出了500多个癌症驱动基因，并指出了它们的肿瘤发生机制。

在肿瘤治疗领域的突出应用和主流化

-      靶向治疗正成为肿瘤医学的主流。美国国家癌症研究院（NCI）在2020年发表的研究结果表明靶向治疗已成为癌症治疗和研究的主流。

-     肿瘤治疗从具体部位向特定基因突变的转移，也即从“基于器官的癌症药物”向“基于特定基因突变、泛器官的广谱抗癌药”转变。罗氏去年陆续在全球上市的靶向肿瘤药恩曲替尼即为所谓的“不限器官癌种”的抗癌药，恩曲替尼2019年在美国上市获得FDA两项适应症为分别靶向NTRK基因的实体瘤和靶向ROS1基因的非小细胞肺癌。理论上，罗氏这款药物可以靶向治疗这些基因突变导致的乳腺、直肠、肺、甲状腺等多种肿瘤类型。肿瘤治疗正日益从基于具体部位向基于基因突变、分子层面机理和特定靶向转变。

正从癌症向慢性病和其他疾病领域延伸

-      阿兹海默老年痴呆症。越来越多的研究表明不同的患者体内有不同的患病机理，医学界已经提出“精准衰老模型”，提出要针对每个患者的风险状况和基因变动因素进行个性化精准治疗。

-     肾病精准治疗的应用。人类过去对肾病理解非常有限，主要还是把该病作为其他疾病（高血压或糖尿病）的引发症状，另外对肾的生物作用机理了解也有限，过去开展的肾病治疗的临床研究也是基于大样本量、异质人群开展，而并没有聚焦于特定的致病原因开展。美国国家糖尿病、消化病和肾病研究院与麻省总医院的正在开展的一项联合研究聚焦于肾病和患者基因突变之间的驱动关系。全球已有初创生物技术公司开发形成肾脏基因组图谱，并基于此在肾病患者身上发现特定的基因突变以及致病关系、确认药物靶标，并已通过对外授权和大型生物药企进行合作研发。

-      哮喘病。美国国家心脏、肺和血液研究院在2019年发布的一项研究表明，已经发现哮喘病的细分类型，而这些类型的治疗须有个性化的治疗方案。美国西奈山医院集团、赛诺菲和SEMA4公司通过整合基因、临床和移动数据开展的另外一项哮喘病研究成果在2019予以发表，其研究报告也得出了同一结论。

-     肥胖和糖尿病应用。来自Rhythm公司的全球首款针对肥胖症的基因疗法药物已经在2020年即将结束时刚刚获得美国FDA的上市许可。这款药物的上市标志着肥胖症治疗正从传统的“卡路里吸收-消耗”理论时期进入了一个全新时期。韩国汉阳大学的科学家在其最新完成的动物试验中已经成功通过基因编辑技术为小鼠减轻体重，这更进一步为精准基因编辑技术在肥胖和糖尿病中的应用打开一扇希望之门。

-     全球头部医疗机构的实质性投入。梅奥诊所和伊利诺伊大学已经联合组建“计算生物技术和基因医学中心”，该中心致力多疾病的精准医疗，利用大量人群的生物和临床大数据并结合临床实践来提升多个疾病诊疗效果的可预测性。

基因检测的兴起及对精准靶向治疗的引导

-     成本持续走低和保险覆盖。基因检测的价格这些年随着测序技术的快速更新迭代在逐步降低，针对个人的全基因检测价格在国内已经从最初的几十万元逐步降低到几万元。而且，随着靶向药物的先导性伴随检测成为必须，基因检测将逐步成为临床诊疗路径中的必选项，可预期我国国家医保会逐步进行覆盖，目前欧美地区的多个国家的国家医保和商保也已逐步覆盖。

-     检测的便利化。传统检测需要通过创伤性的体内固体组织提取物进行检测，近几年液体组织（血液）检测已经取得实质性快速发展。虽然前几年出现Therano公司的重大商业欺诈事件，但是2020年的确是血液肿瘤检测的转折之年。多款肿瘤测序血液检测产品在2020年获得上市许可，其中Guardant公司得到美国FDA批准的血液检测已可针对55种基因突变进行检测，而2020年8月在美国获批的Foundation Medicine公司血液检测产品Liquid CDx更可同时对超过300个肿瘤相关基因突变进行检测。

-     对基因靶向用药的导向作用

n  伴随性基因生物标志物检测成为开展精准靶向抗癌药物治疗的前提条件。针对特定基因突变的治疗需要确定患者具备适应性，这也就推动这类靶向伴随性检测的快速发展。罗氏旗下的Foundation Medicine已经有多款基因检测产品被批准作为特定靶向抗癌药物的伴随性检测产品。

n  缺乏伴随性检测的基因靶向药物在市场推广时往往受限。罗氏的“广谱抗癌药”恩曲替尼虽已获得上市批准，但是在2019年其获批时其伴随性的生物标志物检测还未得到美国FDA批准。拜尔的首款靶向泛肿瘤类别抗癌药Vitrakvi在2018年上市后一直面临寻找该类特定患者的挑战，因为该类基因突变患者的确诊对很多医生来说比较复杂，2020年下半年Foundation Medicine的一款检测产品刚被批准作为Vitrakvi的唯一伴随性生物标志物检测。

n  Guardant公司的血液检测已经在2020年8月在美国获批作为阿斯利康抗转移性非小细胞肺癌药Tagrisso的伴随检测产品。

政府立法和推动

-     全球主要市场和国家多已推出针对精准医学的政策、指导意见和鼓励举措。我国的精准医学计划在“十三五”期间已经成型，美国FDA自2018年起已经出台了一系列指导意见，通过对下一代基因测序（NGS）产品的积极推动和审批来推动整体精准医疗的发展。美国国家医保体系（CMS）也在近几年出台多项举措，逐步将基因检测纳入国家医保体系的保险覆盖和支付范围。

-     推动国家层面的早期肿瘤筛查。英国国家医疗服务体系（NHS）于2020年近期宣布启动首例全国性肿瘤早期检测试点计划，该计划利用Grail公司的肿瘤血液检测产品在全国进行16万5千例针对超过50种肿瘤的早期检测，其目的是通过发现早期肿瘤来提高治疗效果、提升患者生存率及生存年限，并期望以此来大幅降低肿瘤医疗费用支出。

从专科医生向全科医生及初级医疗服务延伸

-     基于基因检测的“定向性”治疗也已不再是“高技术含量”专科医生的专有。供初级保健的全科医生（家庭医生）也在逐步应用为其患者提供更加精准的诊疗服务。在欧洲和美国已经有全科医生集团开始提供类似的精准医疗服务。

-     初级医疗机构正积极推广应用精准医学手段。全科医生过往通常采用传统试错性（trial -and-error）的诊疗方式，也就是先用一种药，效果不好就再换一种，这个过程对医生和患者来说是个费工费时、时时让人沮丧的过程。这在精神病和心脏病领域尤其明显，而在近几年尝试通过药物基因测试，通过匹配患者的基因特点来判断患者能否更好地代谢某一种药物，其匹配的结果往往产生非常好的疗效和患者反馈。同时，随着基因检测费用的逐年降低和亲民，现在美国的一些全科医生集团正计划在更大范围内开展类似的精准初级医疗服务。

-     应用于预防性初级医疗服务。欧美已出现医院集团开始和基因检测公司合作，将其检测结果整合进其电子病历系统，从而能更加有效开展“预防性初级医疗服务”。这样做的目的是能早期识别高风险的遗传性疾病患者（比如癌症和心脏病患者），通过预防性干预措施降低或者延迟患病风险。

-     可以预计，在未来到2030年的十年间，提供初级医疗服务的家庭医生服务体系中将会普遍性应用服务于精准医疗的检测手段和开展精准医疗实践。

从诊疗到临床试验的全面应用扩展

-     精准医学临床研究成为方向。靶向（精准）疗法已经成为癌症治疗和研究的主流，肿瘤基因检测不但可以评估最佳治疗手段，而且可以为未来的精准医学临床研究指明方向。美国国家癌病研究所在2020年10月出版的研究报告表明，在其一项基于生物标志物标示、近6000名患者人群的研究中，其研究团队一方面通过测序成功将绝大大部分患者的基因反常与已上市药物或处于临床阶段的试验性药物进行了匹配，而且该研究还发现针对遗传性复杂肿瘤的治疗，多种基因靶向药物的组合疗法将是下一步深入研究的方向。

-     精准临床试验得到逐步应用。已有不少制药公司在抗癌药物的临床试验中开发出生物标志物和检测来辨别所招募的患者，并且来追踪试验中的治疗反应。另外，单细胞层面的代谢测定已经可以确定患者是有可能，或者不大可能在化疗药物和靶向药物使用中获益。

-     通过少样本、精准临床研究使药物获得上市许可的常态化。在精准医疗面前，传统的大样本量、异质人群的临床试验价值和相关性越来越低。在突破性疗法、优先审批和罕见病审批等政策的鼓励下，以及特定基因突变人群数量相对有限等综合因素考虑，已经出现基因疗法企业在精准招募较少临床患者、完成临床1期或者2期后其所申请药物获得直接上市的多个先例，这在未来也将逐步常态化。

-     在可预期的未来，“精准化”将在越来越多疾病领域的预防、诊断和诊疗全链条得到应用。同时，药物的临床试验患者招募、临床试验和批准上市也将逐步“精准化”。