大趋势之五 – 真实世界证据（RWE-Real World Evidence）泛用

2019年4月标志着全球医疗健康行业真实世界证据应用的关键里程碑，美国FDA当月批准辉瑞癌症药物哌柏西利（Ibrance）获得一项新的乳腺癌适应症，该审批主要是基于辉瑞所提交的来自真实世界的患者用药数据。这项审批标志着真实世界证据的商业化应用正式进入医疗健康行业主舞台。

真实世界证据泛用时期已经开启，真实世界证据将逐步在全球医疗健康行业得到广泛应用，RWE和随机对照试验（RCT-Randomized Controlled Trial）的长期并行、相补互充时代已经到来。

RWE将长期和传统RCT互补共存

传统基于RCT的药物审批方式局限性日益凸显，一方面RCT是通过一系列标准（包括入选和排除）来选取一定样本量的特定人群，而无法确定在实际（真实）临床实践中的大范围推广性，而且基于试验所设定的特殊目的（针对特定疗法的治疗效果），RCT也很少能够提供或关注关于伴随性疾病及并行疗法的数据，还有很多RCT为达到较高的患者依从性往往采取比较多的干预手段，而这些干预手段在实际临床实践中往往难以有效实施。

相比RCT，RWE在理论上是在真实临床环境下的非随机、开放性以及不使用安慰剂的观察性为主（或涵盖干预性设计成分）的研究。比较RCT，RWE具备基于更广泛患者人群的人口统计价值、更真实的临床环境、有更多场景的应用（比如研发、疗效研究、患者管理、医疗管理和安全性等），甚至是不同的医院场景对效果和结果的影响。另外，RWE来源于真实的临床实践，数据源头相比RCT更加广泛，既有医疗服务端的电子病历，又有来自保险端的赔付数据，还有提供健康信息的感应设备和APP，以及由患者提供的健康数据。RWE相当于把患者相关的健康信息从各类真实临床和非临床环境中提取出来加以研究的方式。

另外一个关键考量是医药研发的经济性。传统RCT的投入成本和时间花费均巨大，但疗法在实际临床实践中获得的证据却没有被积累、并得到有效分析和利用，而等到需要再次获得监管审批的时候还要再开展临床试验，这意味着现有基于RCT的疗法审批方式造成了潜在的大量重复性投入。而RWE因为其证据直接来自临床实践，理论上其研究的结论可以直接推广于临床实践。

虽然RWE比较RCT有这些优势，但是RWE依然有其自身的缺陷，一是在非严格RCT情境下产生的数据如何确保其标准、准确和可靠，二是真实临床环境中获取RWE所涉及的隐私和道德风险。

在RWE概念出现的初期，业内有观点认为RWE会取代RCT，美国FDA早在2017年发表于《新英格兰医学》的文章《真实世界证据-它是什么以及它能告诉我们什么？》就已经阐明全球监管机构的主流思路，也就是RWE和RCT将是互生共存、相互补充的态势。对于精准疗法和罕见病药物，由于其本身的审批已经多属于加速审批，这造成其最终临床效果的不确定性自然就大，如果采用观察性的RWE来判别疗效，很可能就会导致更加不真实的结论。而对于药物扩展适应症或器械产品更新迭代的情况时，可根据现有产品或前代产品在实际临床中所观察得到的证据，就有可能得出更真实的结论，进而支持监管机构的审批决策。另外，在疗法评价的不同阶段，RCT的价值主要体现在疗法上市前的三个临床研究阶段，而RWE则可以更多在上市后再评价（也就是四期临床阶段）体现其价值。

数据的通用性和准确性使得真实世界证据成为可能

医疗数据的通用性和准确性这两点是真实世界证据能够融入日常临床、并得到广泛应用的关键：通用性首先确保数据的标准、规范、可用和可及，进而确保数据在各系统和各机构间的顺利流动、共享和互认；准确性确保数据的质量，确保其真实、有效和准确。

不同于前一轮的信息化，这一轮的数字化正通过AI、大数据、智能算法、自然语言处理等新兴手段在极大地促进医疗数据质量和交互性，云计算等手段使得运算能力得到极大提升，促进数据的质量和可获取性，进而推动数据通用性和准确性的大幅提升。

我在之前的《全球医疗健康行业大趋势C篇– 数字化无处不在》文中已提到：发达国家正通过政府法令及行政令、行业联盟、行业协会、第三方验证、企业和机构间互联互通来实现医疗数据的规范化、标准化和互操作性。美国健康和公众服务部下设的医疗信息技术国家协调人办公室（ONC）于2019年已发布实现各类医疗机构间患者医疗数据互联互通的行政令，涵盖标准、评价、时间表和惩处举措等。美国国家医保局也已推出规范、要求和鼓励医疗数据标准化和互通互联的政策。

这些举措的最终目标是实现患者对其健康和医疗数据的完全掌握，通过确保患者能够无缝、安全地获得数字化健康数据，这些举措也正在克服目前RWE获取的多重障碍，事实上，未来的RWE生成将很可能是革新性、以患者为中心的模式，也就是“患者驱动的健康信息交互”。

医疗数据的通用性和准确性来源于医疗数据标准化、规范化、互联互通、准确和及时性，中国在此有先天优势和实现条件。全球各国普遍存在的医疗数据通用性和准确性困境源于不少国家医疗医保体系的碎片化，也即医疗服务市场以大量的私人医疗机构为主和医保市场以大量的商业健康险企业为主，这就造成数据的规范及通用成为长期存在、需要长期化解的困境。在2018年新成立之后，中国国家医保局成为占据绝对主导地位的支付方和医疗服务采购方，而且公立医疗服务机构也占据医疗服务的主体，经过过去近20年的医疗信息化建设，绝大部分的公立医疗服务机构已具备较好的信息化基础，所以我国在全球范围内具备率先实现医疗数据通用性和准确性的先天优势和实现条件。希望在2019年启动的国家医保信息化建设工作能够推动和促进我国医疗数据的通用性和准确性，尽早为RWE在我国的大范围应用打下坚实基础。

全球政府及医药监管机构的推动

美国、欧洲和中国三大市场监管机构均已重视RWE，并予以积极推动，其中美国FDA的意识、理念和行动最全面、最彻底和最快。

FDA于2018年底发布《RWE方案框架》文件，为RWE在监管审批中如何应用提出了方向和指导性意见，并组建了专门的RWE机构推进。随后，其于2019年发布《利用真实世界数据和真实世界证据向FDA提交药物和生物制剂申请》指南，更明确了如何利用RWE进行监管审批的具体操作，这让医药行业充分认识到全球监管机构推进RWE的实质性决心和监管承诺。

FDA在2019年也同步启动自身投资1亿美元的医疗数据业务系统（Sentinel系统）建设项目，期望借此系统平台开展更强大的上市后研究，这也预示着FDA从“主要依赖来自保险机构的理赔数据”到“主要依赖来自医疗服务机构电子病历系统数据”的重大转变，这是因为来自服务端信息的丰富度和及时性都远高于来自保险端数据，其也希望通过此系统建设来破除自身多个信息系统之间的数据标准化和互通互联问题。

欧盟药品管理局（EMA）早在2013年就已启动RWE的研究工作，并于2014年启动审批试点项目，探索利用观察性RWE用于监管决策的可行性。2017年EMA成立大数据工作组，研究使用大数据改进监管决策并提高证据标准，其核心工作之一是研究如何从多渠道获取和形成RWE。来自英国医药监管审批机构NICE的数据显示，其接受的初始申报资料中RWE占比已经从2015年的不到10%增长到2017年的接近40%。

我国监管机构在RWE领域的启动时间较晚，但近三年的政策举措在明显提速。国家药监局（NMPA）自2019年发布《真实世界证据支持药物研发的基本考虑（征求意见稿）》这首个RWE相关文件之后，同年启动RWE在海南先行区的试点，NMPA在2020年连续发布三个里程碑文件；《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（征求意见稿）》、《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（试行）》和《真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则（试行）》。

新兴RWE企业渐获监管机构和市场认可

随着AI、大数据、自然语言处理等技术快速迭代和计算能力的大幅提升，大批初创医疗信息、分析和智能企业以其独特的技术优势、越发成熟的解决方案正日益获得来自全球监管机构和大型药物及器械企业的认可。

举Aetion、Flatiron和Syapse三家为例。

Aetion通过整合来自保险赔付数据和电子病历系统的真实世界数据，形成决策级别的RWE信息系统，已能够为监管机构、险企和药企提供高质量、透明和可复制的数据。美FDA已使用这些数据来评估疾病治疗和诊断的安全、有效和价值，FDA进而也通过使用Aetion提供的RWE系统来改善其自身能力、工作方式和流程，从而更加匹配现代药物审批和安全监管的需要。辉瑞2019年基于RWE的癌症药物获批即有Aetion的参与和支持。

罗氏子公司Flatiron于2019年8月宣布扩大和美国FDA在RWE领域的合作，其将持续为FDA提供监管级别的RWE服务。Flatiron独立构建了全球领先、专注于癌症、来自真实世界的电子病历系统和数据库，其能够提供真实世界的癌症诊疗证据，可有效助力癌症研究和临床诊疗，其服务对象已涵盖监管机构、药企和大型医院，未来其客户群体将延展至保险机构和药店。

医疗信息智能企业Syapse从2019年开始利用其专有系统、利用RWE帮助美国FDA提升其在癌症药物审批的能力，聚焦于肿瘤的精准医学和靶向治疗。在2020年该合作项目拓展至Covid-19，帮助FDA更好理解和应对新冠病毒。

全球制药器械企业逐步应用RWE

在之前的《全球医疗健康行业大趋势C篇– 数字化无处不在》一文中我已提到，领先的药物和器械企业正在进行数字化转型，其所引领的这场数字化运动是以企业全域、多技术手段、跨职能、长期性为特点，其目标是成为医疗健康行业的领先数据科学企业，而RWE正是其数字化的核心和关键一环。

拜尔和AI公司Sensyne医疗在2019年9月启动合作，利用英国国家医疗服务局（NHS）数据开展心脏病研究。Sensyne首先获得来自NHS的数据共享和研究授权，并作为NHS数据和商业使用者之间的“中转舱”，Sensyne和拜尔利用来自NHS的基因序列数据和RWE来开展临床研究和药物研发。

糖尿病医疗科技企业Tandem和美国国家健康研究院（NIH）在2019年启动合作，通过真实世界数据来研究其人工胰腺在患有1型糖尿病儿童患者群的临床效果，该人工胰腺是由CGM、胰岛素泵和AI算法组合而成的一个“血糖闭环控制系统”，该闭环系统针对患有1型糖尿病的儿童。

雅培于2019年6月发布其开展的一项RWE研究成果，显示其连续血糖管理系统（CGM）可大幅降低患者血糖水平，在无论患者是否使用胰岛素的情况下，意味着通过CGM来管理血糖的方式能够和通过使用胰岛素进行药物治疗的方式取得接近的效果。

领先医疗机构构建RWE能力

全球大型医疗机构或医院集团在过去几年间也纷纷启动RWE相关工作，主要举措包括赋予数据分析团队以RWE职责、进行医疗信息系统的整合、数据规范和标准工作、借助电子病历软件企业力量进行以内部数据赋能制药及医疗器械企业开展研究、借力外部医疗数据分析企业开展合作研究等。美国较早开展RWE探索和研究的大型医疗服务机构有梅奥医疗、麻省总院、哈佛大学附属医院和纽约凯特琳纪念医院等。

以梅奥医疗为例。

-     其在2012年就已经和联合健康集团下属的Optum组建了OptumLabs，进行新兴数据技术应用的探索，并开展多个RWE研究项目。

-     2019年开启了梅奥的数字化和RWE应用的全面加速时期：

n  宣布成立梅奥医疗平台，该平台作为梅奥的中枢性机构来协调推动新技术在集团内部的全面应用（涵盖AI、互联医疗设备、自然语言处理等）。该举措致力于通过和外部伙伴构建生态系统，对梅奥强大的临床能力予以有力补充，形成可复制的服务解决方案，进而全面推动服务创新。

n  同年，启动和谷歌云的10年合作项目，推动其数字化转型，合作主要聚焦在AI、分析工具和数字化工具领域，以此来驱动其患者沟通能力提升，促进整体诊疗水平。

n  同年，在结直肠癌筛选试验的有效性领域和Exact Sciences启动为期7年的真实世界研究项目。

n  同年，选择Nference作为临床数据分析伙伴，帮助加速其在生物药物领域的研发能力，RWE合作聚焦于扩大适应症、上市后监控和已上市药物再利用领域